Radioterapia contra câncer: estudo mostra como reverter efeito imunossupressor

Uma pesquisa da Universidade de Chicago identificou um mecanismo que pode fazer células do sistema imunológico, reprogramadas pela radioterapia contra câncer, passarem a atacar tumores em vez de protegê-los. O estudo, publicado na revista Cancer Cell, mostra que a radiação ativa uma proteína chamada TET2 nessas células, na medula óssea.

A radioterapia é aplicada em 50% a 60% dos pacientes com câncer e destrói células tumorais ao danificar o DNA. Em alguns casos, porém, ela também provoca a expansão de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs), produzidas na medula óssea. Essas células se deslocam até os tumores e bloqueiam os linfócitos T CD8+, principais células do organismo que destroem tumores.

Quando os pesquisadores bloquearam a TET2, as mesmas células passaram a combater o câncer, ajudando a radioterapia e a imunoterapia a reduzir tumores e a controlar metástases.

Para entender o processo, a equipe analisou amostras de sangue coletadas antes e depois do tratamento de 33 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV. Eles participavam de um ensaio clínico no UChicago Medicine que combinou radiação em alta dose com os imunoterápicos nivolumabe e ipilimumabe.

Entre todos os tipos de células imunes, as MDSCs apresentaram os níveis mais altos de TET2, enzima que remove grupos metila do material genético. Os níveis da proteína subiram ainda mais após a radiação, principalmente em pacientes cujo câncer não respondeu ao tratamento.

Segundo Ralph Weichselbaum, autor sênior do estudo e chefe de oncologia de radiação e celular da universidade, a equipe já havia notado algo semelhante em outros ensaios clínicos. “Notamos que pacientes com TET2 elevada após a radiação tiveram desfechos piores”, afirmou. A observação se soma a relatos anteriores de melhor resposta à imunoterapia em pacientes com mutações no TET2 nas células do sangue, o que sugere que a proteína pode funcionar como uma barreira ao tratamento.

Para testar essa hipótese, os cientistas estudaram camundongos nos quais o TET2 foi removido apenas das células mieloides. Nos modelos de câncer de cólon, melanoma e pulmão, esses animais apresentaram crescimento tumoral mais lento após a radiação, mais tempo de sobrevida e menos metástases pulmonares, além de lesões menores, em comparação com camundongos normais.

O trabalho identificou que a radiação ativa a p53, proteína que detecta danos celulares, e que ela, por sua vez, liga o TET2. Esse processo acontece na medula óssea em até um dia após a radiação, antes que as células reprogramadas cheguem ao tumor.

A TET2 é conhecida por remover marcas químicas do DNA, mas um trabalho anterior do coautor Chuan He, professor de química e de bioquímica e biologia molecular da universidade e investigador do Instituto Médico Howard Hughes, mostrou que ela também atua sobre o RNA. No novo estudo, a enzima retirou uma marca chamada 5-metilcitosina (m5C) de RNAs associados à cromatina, a estrutura que organiza o DNA dentro do núcleo da célula. Sem essa marca, a cromatina se compacta e silencia genes do interferon tipo I, sinal que alerta o sistema imune sobre ameaças como o câncer.

Quando o TET2 está ausente, as marcas de RNA permanecem e atraem a proteína MBD6, que mantém ativa a via do interferon. Nesse cenário, as células mieloides se transformam em um tipo celular até então não descrito, batizado de células mieloides ativadoras (MDACs). Diferentemente das MDSCs, essas células apresentam fragmentos de proteínas tumorais aos linfócitos T CD8+ e os preparam para atacar o câncer. Ao serem transferidas para camundongos com tumor, as MDACs reduziram o crescimento da doença, e uma assinatura genética delas foi associada a melhor sobrevida em pacientes de vários tipos de câncer.

Como a deleção genética não é uma opção para pacientes, a equipe testou um fármaco experimental que bloqueia o TET2. Em camundongos, a combinação do medicamento com a radiação reduziu o crescimento tumoral, o número e o tamanho de metástases pulmonares e melhorou a resposta à imunoterapia. “Se você bloqueia o TET2, transforma essas células mieloides imunossupressoras em um grupo imunoestimulador, que apresenta antígenos e potencializa a imunoterapia e a radioterapia em camundongos”, disse Weichselbaum.

Para os pesquisadores, a resistência à radiação não é fixa, mas um programa reversível que pode ser redirecionado ao atuar sobre a maquinaria epigenética das células imunes. Os RNAs associados à cromatina também podem se tornar alvos de medicamentos. A equipe agora investiga como inibidores de TET2 poderiam ser testados junto à radioterapia em pacientes. Os resultados, porém, vêm de estudos em camundongos e ainda estão em fase preliminar, sem previsão de testes em humanos. Quem está em tratamento deve conversar com a equipe médica responsável.